Головна Макіяж Тема: імунологічно привілейовані органи. імунні взаємини матері та плоду. Вагітність та плодо-материнські відносини. Фізіологія лактації Імунологічні зв'язки системи мати плід

Тема: імунологічно привілейовані органи. імунні взаємини матері та плоду. Вагітність та плодо-материнські відносини. Фізіологія лактації Імунологічні зв'язки системи мати плід

Плід генетично, а отже і імунологічно, чужорідний організму матері через наявність у його геномі батьківських генів. Таким чином, він фактично представляє алотрансплантат, який відповідно до законів імунології має бути відкинуто. Однак сам факт існування плацентарних тварин свідчить про те, що в цьому випадку незаперечні закони імунології якимось чином вдається оминути. Більше того, судячи з ускладнень, що виникають при вагітності сингенним плодом (таке можливе в експериментах з генетично чистими лініямитварин), генетичні відмінності матері та плода навіть сприяють нормальному розвитку вагітності.
Відмінності між матір'ю та плодом за генами гістосумісності відіграють важливу роль, про що свідчать дані щодо залежності розміру плаценти від ступеня таких відмінностей. При розвитку сингенного плода плацента має мінімальний обсяг, у міру посилення відмінностей генів гістосумісності її розмір збільшується, а при попередньої імунізації самки антигенами статевого партнера розмір плаценти плода перевищують нормальний.
Припущення про слабку експресію в тканинах плода антигенів гістосумісності через «імунологічну незрілість» було досить швидко відкинуто, оскільки виявлено, що в тканинах плода антигени MHC експресуються вже на ранніх стадіях ембріогенезу. Зрештою загальноприйнятим стало уявлення про плод як своєрідний імунологічно привілейований орган. Природа цієї привілейованості досі не розкрита, але очевидно, що вона абсолютно унікальна, хоча й повністю вписується у відомі імунологічні закономірності. Значною мірою привілейоване становище плода обумовлено структурою плаценти та наявністю чи відсутністю в ній імунологічно значимих факторів (рис. 4.19).
Особливості експресії антигенів гістосумісності у трофобласті
Одним з найважливіших механізмів захисту плода від атак з боку імунної системи матері визнають наявність бар'єру у вигляді трофобласту (частини плаценти, що відноситься до організму плода), який не експресує молекули MHC. Відсутність у ньому молекул MHC-II не викликає подиву, оскільки їх тканинний розподіл обмежений. Однак молекули MHC-I експресуються всіма клітинами організму, що містять ядро, і їх відсутність на клітинах трофобласта привертає особливу увагу.

Мал. 4.19. Чинники, що протистоять відторгненню плода, в оболонках плаценти. Схематично представлена локалізація у різних шарах плаценти факторів, що запобігають розвитку реакції відторгнення плоду як алотрансплантата

Молекули MHC-I – HLA-A та HLA-B відсутні на клітинах зовнішньої оболонки – синцитіотрофобласту, а також на клітинах ворсинчастого цитототрофобласту. Молекули HLA-C на клітинах трофобласту експресуються. Біологічний зміст цього «виключення з правила» поки не зрозумілий. У трофобласті виявлено особливості транспорту цитозольних пептидів, що перешкоджають їх вбудовуванню в молекули MHC, без чого неможливе формування стабільної молекули MHC-I. Таким чином, механізми, що перешкоджають експресії молекул MHC-I на клітинах трофобласту, пов'язані з посттранскрипційним рівнем формування макромолекул. Показано, що експресія молекул MHC-I на клітинах трофобласту блокована настільки надійно, що не індукується навіть при дії інтерферонів.
У той самий час на клітинах цитотрофобласта, особливо ворсинчастого, виявлено «некласичні» молекули MHC-I, що відносяться до підкласу Ib - HLA-E і HLA-G, меншою мірою - HLA-F. Для цих молекул характерний обмежений поліморфізм і, мабуть, вони не беруть участь у презентації антигенів. Натомість їх розпізнають інгібіторні молекули NK-клітин, а також у5Т-клітин та деяких інших лімфоцитів: молекулу HLA-G розпізнають рецептори LILRB1, а HLA-E - CD94/NKG рецетпори. Розпізнавання обумовлює генерацію сигналів, що блокують цитолітичну активність лімфоцитів та інші прояви їхньої активності. В результаті альтернативного сплайсингу формується кілька ізоформ молекул HLA-G; ізоформи 1-4 пов'язані з мембранами, ізоформи 5-7 секре- туються в середу і виявляються в плаценті. Спектр клітин трофобласта, що виробляють розчинну форму HLA-G, ширше спектра клітин,

експресують мембранну форму цієї молекули. Як мембранні, і розчинні (особливо G5) ізоформи молекули HLA-G здатні блокувати активність лімфоцитів, що несуть відповідні рецептори, передусім природних кілерів. Зареєстровано пригнічення під впливом HLA-G здатності цитотоксичних лімфоцитів секретувати IFNy та посилювати секрецію TGFp.
Таким чином, важливий механізм, що запобігає відторгненню плода як алогенного трансплантата - особливий характер експресії молекул MHC-I на клітинах трофобласта (відсутність експресії класичних молекул MHC, що представляють антигенний пептид, та експресія або секреція молекул, що блокують активність природних кілерів), що запобігає сенсу матері антигенами плода та забезпечує блокаду природних кілерів.
Тим не менш, є численні свідчення того, що до імунної системи матері доходять імуногенні сигнали від плода, про що свідчить накопичення в сироватці жінок, що народжували антитіл проти HLA та інших антигенів плодів, причому рівень і різноманітність цих антитіл зростає зі збільшенням числа вагітностей. Ознаки сенсибілізації до антигенів плода виявляються і на Т-клітинному рівні. Однак ця сенсибілізація у нормі не призводить до розвитку реакції відторгнення. Це зумовлює необхідність розгляду стану різних ланок імунної системи матері, а також навколоплідних оболонок – як материнських, так і плодових. Немає сумнівів, деякі особливості імунологічної реактивності матері обумовлені ендокринними перебудовами. Прогестерон, хоріонічний гонадоторопін та інші гормони, рівень яких підвищується при вагітності, сприяють стримуванню реакцій, спрямованих на відторгнення плода, проте ефект гормонів явно недостатній для збереження вагітності MHC-несумісним плодом, і більшість факторів стримування формується у процесі морфогенезу плаценти відповідно до законів та регуляції імунної системи.
Клітини вродженого імунітету у плаценті
Макрофаги присутні у плодових та материнських компонентах плаценти. На ці клітини припадає 10-20% лейкоцитів, що містяться в децидуальній оболонці, де виявляють активовані форми макрофагів, проте синтез ними прозапальних цитокінів IL-1, TNFa, IL-6, IL-8 обмежений. Ці цитокіни мають безперечні потенції до пошкодження та відторгнення плода. Вони відіграють ключову роль порушення вагітності, викликаної інфекціями.
Дендритні клітини присутні у материнській частині плаценти. Вони представлені незрілими та зрілими мієлоїдними дендритними клітинами. Переважний функціональний варіант – клітини DC2-rarn, відповідальні за індукцію анергії Т-лімфоцитів. На дендритних клітинах, як і на макрофагах, виявлені молекули ILT2 і ILT4, що виступають як рецептори молекул HLA-G. Дендритні клітини та макрофаги плаценти активно поглинають клітини неворсинчастого трофобласту, що піддаються апоптозу, що розглядають як етап індукції імунологічної толерантності матері до антигенів плода, успадкованих від батька. Нарешті, для АПК плаценти, насамперед дендритних, характерний високий рівень активності індол-2,3-дезоксигенази. Як відомо, цей фермент каталізує перетворення триптофану в N-формілкінуренін, який потім перетворюється на кінуренін. При цьому формується мікрооточення, дефіцитне за триптофаном, - амінокислотою, що лімітує біосинтез білка. Таке мікрооточення характерне для ділянок локальної імуносупресії.
Зміст NK-клітин у децидуальній оболонці досягає 20-30% від числа клітин кістковомозкового походження. Практично всю популяцію утворюють NK-клітини фенотипу CD56bright CD16-. Іноді їх виділяють у особливу субпопуляцію маткових NK-клітин (uNK). Вище вже було зазначено (див. розділ 2.4.1), що клітини з таким фенотипом активно секретують цитокіни, насамперед IFNy, але мають обмежену цитолітичну активність. Прояву активності природних кілерів сприяє експресія на клітинах плода і трофобласта стресорних молекул MICA і MICB, які є індукторами активації NK-клітин, за відсутності ними класичних молекул MHC-I. Однак активність NK-клітин у трофобласті блокується некласичними молекулами HLA-G та HLA-E, експресованими клітинами трофобласту, а також розчинними формами цих молекул. Аналогічною, хоча й менш вираженою функцією мають у5Т-клітини, вміст яких у трофобласті суттєво підвищено (до 25% проти 2-3% у кровотоку). Однак роль у8Т-, як і NKT-клітин, у плаценті пов'язана, швидше за все, зі стримуванням реакції відторгнення, оскільки цим клітинам властива регуляторна функція, що активно виявляється ними у слизових оболонках.
Особливості диференціювання Т-клітин в організмі вагітних та у плаценті
Вміст Т-лімфоцитів у децидуальній оболонці досить високий у початковий період після її формування, але до кінця вагітності їх вміст знижується до 5-8% від числа клітин кістковомозкового походження. Значна частина цих клітин (до 30%, проти 5-8% нормальної крові) експресує мембранні молекули HLA-DR, тобто. перебуває у активованому стані. Т-клітини представлені як CD8+, так і CD4+ лімфоцитами. Незважаючи на відсутність експресії молекул MHC-I на клітинах трофобласту, серед CD8+ Т-лімфоцитів є клітини, специфічні антигенам плоду, тобто. потенційні кілери, здатні пошкодити тканини плода. Їх проникнення в плід запобігає за допомогою механізму, що проявляється при захисті імунологічно привілейованих зон (див. вище): клітини трофобласту експресують молекули сімейства TNF, здатні індукувати апоптоз клітин, що несуть відповідні рецептори. Так, на клітинах трофобласта виявлено молекули FasL, TRAIL, здатні через взаємодію відповідно з рецепторами Fas-(CD95) та DR-5 викликати апоптоз ефекторних Т-клітин. Крім того, активність Т-клітин пригнічується у зв'язку з дефіцитом триптофану в мікрооточенні, про формування якого йшлося вище.
Як відомо, субпопуляції хелперних Т-лімфоцитів визначають напрямок розвитку імунної відповіді, який зазвичай відповідає потребам організму. При реакції на алогенний трансплантат (як аналог якого можна розглядати плід) переважає їх диференціювання в TM-клітини - продуценти IFNy. При вагітності на системному рівні співвідношення субпопуляцій Т-хелперів змінюється незначно і при цьому виявляють лише деяку перевагу диференціювання в ^2-клітини на шкоду Th1- та ThH-хелперам. У децидуальній оболонці плаценти TW-клітин практично немає (ймовірно, внаслідок блокади їх диференціювання у регіональних лімфатичних вузлах), тоді як ^2-клітини присутні, та їх диференціювання у регіональних лімфатичних вузлах повністю збережено. Про реальну небезпеку TW-клітин та їх продуктів для виношування плоду свідчать дані експериментів із введенням у плаценту мишей попередньо індукованих TW-клітин: це призводить до викидня. Аналогічне введення ^2-клітин такого ефекту не викликає. Вирішальну роль у реалізації такої дії TW-клітин грає IFNy, що секретується ними, введення якого саме по собі викликає переривання вагітності.
Вже давно постулювали захисну роль супресорних клітин, які мають розвиватися чи акумулюватись у плаценті. Дані, що безпосередньо підтверджують ці уявлення, отримані після відкриття природних регуляторних Т-клітин. Зміст CD4+ CD25+ Foxp3+ клітин (регуляторні Т-лімфоцити) у циркулюючій крові вагітних досягає максимуму у II триместрі вагітності. Після пологів зміст цих клітин не відрізняється від норми. Зміст функціонально активних регуляторних CD4+ CD25+ Foxp3+ Т-клітин зростає також децидуальної оболонці, тобто. у зоні безпосереднього контакту з тканинами плода: на їхню частку припадає 14% від числа децидуальних CD4+ Т-лімфоцитів (у нормі у периферичній крові – близько 5%). Розвитку регуляторних Т-клітин у плаценті сприяють толерогенні дендритні клітини. При мимовільному викидні вміст регуляторних T-клітин у плаценті істотно нижче. Накопичення в плаценті регуляторних T-лімфоцитів немає у мишей, генетично схильних до розвитку спонтанних абортів, причому перенесення їм CD4+ CD25+ Т-клітин від нормальних сінгенних тварин запобігає абортам.
Крім природних регуляторних клітин, імунопротективну роль у плаценті відіграють індуковані (адаптивні) регуляторні Т-лімфоцити типів Th3 і Tr1. Ці клітини секретують супресорні цитокіни IL-10 і TGFp, що пригнічують активність TM-клітин та їх цитокінів. Додаткову регуляторну роль грають природні регуляторні Т-клітини типів NKT і у5Т, про які вже йшлося.
Таким чином, динаміка чисельності субпопуляцій Т-лімфоцитів свідчить про запобігання проникненню в плаценту або розвитку в ній TW-клітин, агресивних щодо плода, і накопичення природних регуляторних клітин, що запобігають розвитку реакції відторгнення.

В-клітини, гуморальний імунітет та система комплементу
Вихідний вміст В-клітин у децидуальній оболонці невеликий (як і в кровотоку матері). Воно істотно зростає в процесі вагітності, досягаючи 13% пізні терміни. Вже згадувалося про різноманітний спектр антитіл, у тому числі спрямованих проти молекул HLA (особливо I класу), – «сліди» попередніх вагітностей. Розвитку гуморальної імунної відповіді, у тому числі в зоні контакту матері та плода, сприяє наявність ^2-клітин. Вважають, що подібно до того, як це відбувається при імунологічних реакціях на алотрансплантат або пухлину, антитіла не тільки не відіграють суттєвої деструктивної ролі, але навіть оберігають клітини плода від пошкодження факторами клітинного імунітету.
Широко відомий і, можливо, єдиний приклад ушкоджуючої ролі антитіл, синтезованих в організмі матері та спрямованих проти антигенів плода, - антитіла, що викликають гемолітичну хворобу новонароджених (див. розділ 4.5.2.1). Поки що важко сказати, чому серед величезної кількості антигенів, різних у плода і матері, саме резус-антигени (особливо D) не тільки виявляються імуногенними, а й визначають деструктивний ефект гуморального імунітету. Ймовірно, одна з причин – висока чутливість еритроцитів, на яких локалізується цей антиген до комплементзалежного лізису. Особливе місце цього антигену серед еритроцитарних алоантигенів, мабуть, обумовлено його найбільшою імуногенністю.
Систему комплементу, безумовно, слід розглядати в ряді потенційних ефекторних факторів ушкодження плода, особливо якщо врахувати синтез антитіл, що сприяють прояву його активації класичним шляхом на клітинах плода. Серйозний бар'єр для транспортування антитіл та активації комплементу – трофобласт. У клітинах трофобласта активно функціонує система контролю та інактивації комплементу: на них підвищений рівень експресії молекул CD46, CD59, фактора DAF, що належать до цієї системи.
Матеріал, наведений вище, свідчить про те, що, незважаючи на наявність трофобластного бар'єру, що ізолює MHC-несумісний плід від імунної системи матері, існує реальна можливість сенсибілізації матері антигенами плода. Для запобігання цьому в плаценті реалізуються різноманітні захисні механізми, які припиняють розвиток імунних атак. Серед таких механізмів особливо потрібно виділити механізми, спрямовані проти синтезу прозапальних та TW-цитокінів, що сприяють відторгненню чужорідних тканин. Навпаки, вироблення їх антагоністів - супресорних і 2-цитокінів - підтримується. Нарешті, першорядну роль захисту плоду грає ціла система регуляторних Т-клітин, мобілізованих у зону контакту плоду і матки чи формуються місцево. Ці клітини активно блокують прояви імунної агресії проти плода.
В результаті, хоча при вагітності відбуваються різноманітні імунні процеси, що свідчать про розпізнавання імунної системи матері антигенів плода, ці процеси не є деструктивними. Більше того, певний ступінь імунної активації навіть сприятливий для підтримки вагітності. Серед імунологічних причин викиднів поряд з факторами, зумовленими несумісністю тканин, фігурує відсутність або недостатня вираженість антигенних відмінностей, в першу чергу відмінностей по системі MHC. Акт пологів має у своїй основі (поряд із гормональними) фактори імунологічної природи, насамперед, зняття заборон на імунну реакцію відторгнення внаслідок швидкого зниження вмісту регуляторних Т-клітин. Тому в механізмі пологів певна роль належить імунологічним механізмам відторгнення несумісних тканин.

Імунологічні взаємини, що встановлюються між матір'ю і дитиною під час вагітності, через те, що синцитіотрофобласт і базальна децидуальна оболонка знаходяться в безпосередньому контакті, а також через те, що відбувається постійне надходження клітин плода в кровотік матері, створюють захист плода та його утворень від імунних механізмів матері, що запускаються антигенами плоду батьківського походження Але за деяких умов імунологічні механізми можуть спричинити важкі ускладнення, що призводять до порушень розвитку або навіть до смерті плода. Цей новий розділ патології вагітності поки залишається предметом досліджень, і в даний час важко судити про справжнє значення імунних механізмів у патогенезі різних ускладнень вагітності.

Згідно з сучасними даними щодо біології трансплантатів, при вагітності повинні одночасно включатися як реакції матері, спрямовані проти фетоплацентарних антигенів (реакція господар проти трансплантату), так і реакції плода, спрямовані проти антигенів матері (реакція трансплантат проти господаря). Випадки ускладнень внаслідок імунізації організму матері антигенами плода добре відомі, тоді як несприятливі наслідки імунізації плоду материнськими антигенами вивчені гірше, можливо тому, що імунна системаплода недостатньо розвинена, а отже, не здатна інтенсивно реагувати на надходження через плаценту різних антигенів материнського походження. В основі симптомів з боку організму матері при розвитку резус-імунізації лежать не імунні механізми, а такі фактори, як масивні надходження з боку фетоплацентарного комплексу гонадотропінів або токсичних речовин, рефлекси, що походять від матки, порушення фето-плацентарного обміну та ін.

Нижче будуть розглянуті ті ускладнення вагітності, при яких провідна або допоміжна роль належить порушенням імунної взаємодії між матір'ю і плодом, а порушення, що виникають до зачаття або до імплантації, будуть описані у відповідних розділах.

Гематологічні ускладнення

До краще вивчених захворювань плода, що виникають в результаті ізоімунізації матері по відношенню до плодових антигенів, відносяться порушення, викликані імунізацією антигенами формених елементів крові, зокрема еритроцитів. Як зазначалося раніше, трансплацентарне перенесення еритроцитів плода починається вже з 2-го місяця вагітності, досягаючи максимальних значень під час пологів. При цьому еритроцити плоду являють собою справжню антигенну мозаїку, тому що у людини відомо більше 30 систем ізоантигенів крові. Матерінський організм реагує на будь-які антигени еритроцитів плода, яких немає у власних еритроцитів, виробляючи специфічні антитіла, які надалі переходять в організм плода і викликають руйнування еритроцитів плода та інші цитотоксичні ефекти щодо клітин, що мають спільні з ери. Клінічним виразом цих процесів є гемолітична хворобаплода та новонародженого.

Імуногенність еритроцитарних антигенів плода різна. Найчастіші та тяжкі порушення виникають внаслідок ізоімунізації резус-фактором (зокрема, аглютиніногеном D) та антигенами системи AB0 (перша група крові у матері та друга або третя група крові у плода). Вкрай рідко ізоімунізації пов'язана з іншими системами еритроцитарних антигенів ( Kell-Celano, Duffy, Kiddта ін.). Близько 99% випадків гемолітичної хвороби новонародженого обумовлені ізоімунізації систем AB0 і резус-фактора.

Ізоімунізація матері до антигенів системи резус-фактора викликає клінічні прояви при першій вагітності резус-негативним плодом лише приблизно в 0,52% випадків. Однак при наступних вагітностях тяжкість проявів поступово посилюється. Цю особливість пов'язують зі слабкою імуногенністю антигену D, але можлива участь і інших модулюючих факторів, оскільки діапазон імунної відповіді матері буває дуже різноманітним. Іноді, приблизно в 0,5% випадків, несприйнятливість матері до антигену D пояснюють тим фактом, що резус-негативна мати, яка народилася від резус-позитивної матері, у період внутрішньоутробного життя вступала в контакт з антигеном D і внаслідок цього придбала до нього толерантність . У зв'язку з цим вона не реагує синтезом анти-D-антитіл при виношуванні резус-позитивного плода. Для пояснення багатьох випадків ізосенсибілізації була запропонована гіпотеза, згідно з якою ризик сенсибілізації матері до антигену D залежить від групової сумісності системи AB0. AB0-несумісність матері та плода супроводжується швидким руйнуванням еритроцитів плода, що надходять у материнський кровотік, природними аглютинінами матері, внаслідок чого ймовірність сенсибілізації до резус-фактора стає не дуже великою. На противагу цьому, у разі сумісності за системою AB0 еритроцити плода довше зберігаються живими в кровотоку матері, і тільки в кінці свого життя, коли починається їх руйнування в селезінці матері, в процесі якого резус-антигени розпізнаються імунокомпетентними клітинами лімфоїдних центрів, вони стають. Ця гіпотеза ґрунтується на тому факті, що анти-D-антитіла виявляються у вісім разів частіше після вагітності, сумісної за системою AB0, ніж при вагітності, не сумісної за цією системою.

Лейкоцити плода також проникають через плаценту і, будучи носіями антигенів, стимулюють синтез антилейкоцитарних антитіл організмом матері. Наявність цих антитіл після вагітності давно відзначено, причому титр їх вищий, а тривалість виявлення у крові довше після двох і більше вагітностей. Роль цих антитіл у розвитку патології поки що не відома. Більшість авторів вважає, що хоч вони і переходять до плоду через плаценту, вони не викликають негативних наслідків у плода, що підтверджує факт рідкості ізоімунної нейтропенії у новонароджених. Однак проведене нещодавно дослідження показало, що частота вроджених вад у матерів, що мають HLA-антитіла, вище, ніж у матерів, у яких вони відсутні. Висловлено думку, що ці антитіла можуть несприятливо впливати на плід за наступних вагітностей.

Враховуючи виключно сувору специфічність антилейкоцитарних антитіл сироватки крові матері, в силу якої вони розпізнають несумісність навіть по одному антигену, можна зробити висновок, що найбільша частина серологічно виявлених лейкоцитарних антигенів по суті є антигенами гістосумісності, у зв'язку з чим відкривається широка.

Подібні спостереження зроблені і щодо тромбоцитів плода, що проникають через плаценту в кровотік матері. Вони імуногенні для організму матері та стимулюють синтез антитромбоцитарних антитіл. Однак ці антитіла, незважаючи на те, що вони проникають у кровотік плода, не вражають тромбоцити плода. Ізоімунна тромбоцитопенія плода є дуже рідкісним явищем, хоча описані і випадки тяжких кровотеч, навіть із летальним кінцем.

Імунологічний викидень

Деякі автори висловлюють думку, деякі мимовільні викидні, зокрема повторні, є наслідком дії імунологічних чинників, і що у випадках викидень можна порівняти з явищем відторгнення трансплантата. Ця гіпотеза підтверджується високим показником виявлення антитрофобластних антитіл у крові матері в момент аборту (100% при викидні, що не відбувся, 94,1% при неповному викидні і 65,2% наступного дня після викидня (Монтенегро та ін.). Наявність антитрофобластних антитіл у сироватці крові Vaglio et al., виявлено серологічним методом і методом гістоімунофлуоресценції у 1/3 жінок після мимовільного викидня, причому в деяких випадках у дуже високому титрі через 5-15 місяців після останнього викидня. різних видівтварин.

Виникнення імунного конфлікту між матір'ю та плодом може викликати викидень, оскільки реакція антиген-антитіло супроводжується виділенням значної кількості гістаміну та, можливо, інших біологічно активних речовин, що викликають судиннорухові зміни та зміну проникності плаценти, що виражається, зокрема, зміною секреції естрогенів. Незважаючи на те, що у жінок із повторними викиднями рівень гістаміну часто невеликий, низка авторів відзначила позитивний терапевтичний ефект від застосування антигістамінних препаратів при невиношуванні вагітності.

Причина імунологічного аборту може мати ембріональну чи материнську природу. Розвиток плодового яйця порушується, якщо трофобласт не захищає його від імунологічної агресії матері. У деяких випадках викидень є результатом ненормальної реакції організму матері на фето-плацентарний алотрансплантат. На думку деяких авторів, жінки, які страждають на алергічні захворювання особливо схильні до імунологічного викидня. Тим не менш, дослідження групи жінок, які страждають на алергічні захворювання гуморального типу (сінна лихоманка, харчові та лікарські алергії) не підтвердили цю гіпотезу, можливо через те, що в обстежену групу були включені і жінки, які страждали на алергію клітинного типу. Після того, як алергічні причини аборту виявити не вдалося, причину викидня стали відносити на рахунок надмірно інтенсивної імунної відповіді матері. Хоча окремими авторами у жінок зі звичним невиношуванням вагітності і встановлена підвищена чутливість до тканинних антигенів подружжя, що виявляється більш швидким відторгненням тканини чоловіка в порівнянні з тканиною інших донорів, проте вивчення факторів сумісності тканинної сумісності лейкоцитів і тромбоцитів не дали однозначні. Крім того, було встановлено, що частою причиноювикидня є хромосомні порушення у зародка, і імунні механізми при цьому можуть включатися вдруге. Дослідження показали, що при звичних викиднях, які не супроводжуються порушеннями каріотипу зародка, підвищеного рівня антитіл до антигенів батька в крові матері не було.

Нарешті, деякі автори вважають, що імунний механізм лише в окремих випадках бере участь у патогенезі мимовільного викидня на ранніх термінах вагітності. Відповідно до такої точки зору, імунні механізми включаються лише після того, як трофобласт вступив у тісний контакт із кровообігом матері, а про участь імунологічних факторів у розвитку викидня на ранніх термінах можна говорити лише при виявленні в крові даної жінки дуже високого титру антитрофобластичних антитіл.

Пізній токсикоз вагітних

Патогенез токсикозу досі не з'ясований, бо жодна з численних висунутих гіпотез не пояснила весь комплекс порушень, характерних для цього тяжкого ускладнення вагітності. Було наведено цілу низку аргументів на користь участі у розвитку цього ускладнення окремих імунних механізмів, проте вони недостатньо переконливі. Так, відзначено розвиток характерної тріади симптомів (протеїнурія, набряки, артеріальна гіпертензія) у вагітних з імунною несумісністю між матір'ю та плодом, зокрема за системою резус-фактор. Доказом участі окремих імунних механізмів при пізньому токсикозі вважалися деякі патоморфологічні дані. Так, дослідження материнських судин плаценти вказує на розвиток змін, дуже схожих на ті, які виявляють в алотрансплантаті нирки після його відторгнення: лімфоцитарна інфільтрація та відкладення імуноглобулінів та комплементу навколо децидуальних судин. Дослідження посліду породіль, що страждали на різні захворювання (токсикоз, резус-конфлікт та ін.) Виявило наявність уражень плаценти, що характеризуються посиленим розростанням ендотелію дрібних судин як з боку матері, так і з боку плода. Оскільки такі поразки вдалося відтворити експериментально шляхом імунізації тварин до окремих антигенів, їх почали пояснювати участю імунних факторів. Однак інтерпретацію цих даних слід проводити з великою обережністю, оскільки їх специфічність може бути не дуже велика.

У низці досліджень було виявлено наявність антиплацентарних антитіл у крові жінок, які страждають на токсикоз, причому частота цього явища коливається від 4,7% (Pozzi) до 77% (Wagner et al.). Деякі автори не змогли виявити таких антитіл у сироватці крові вагітних при токсикозі. Крім того, проведені дослідження показали, що наявність антитіл зовсім не є незаперечним доказом участі імунних механізмів у розвитку аутоімунних захворювань, що слід враховувати під час інтерпретації ролі антиплацентарних антитіл у патогенезі токсикозу.

Експериментальними дослідженнями із застосуванням гетерологічної антиплацентарної сироватки було доведено, що слід містить загальні з іншими органами, в основному з нирками та печінкою, антигени. У зв'язку з цим введення тваринам антиплацентарних сироваток викликає поряд з ураженням посліду розвиток менш тяжких змін в інших органах. Ці експериментальні дані були підтверджені при обстеженні вагітних, які страждали на пізній токсикоз, у яких реакція зв'язування комплементу з антигенами таких органів, як плацента, нирки, печінка, легені спостерігається в 2-3 рази частіше, ніж у нормі. На основі цих даних стверджують, що при токсикозі антиплацентарні антитіла сприяють ураженню органів, що перехресно реагують з антигенами плаценти, зокрема, нирок (в основному базальної мембрани клубочків). Втім, дослідження ураження нирок при токсикозі проводять уже давно.

На закінчення, можна сказати, що сучасні дані наводять думку про участь імунних факторів у розвитку пізнього токсикозу, проте для точної оцінки їхньої ролі у розвитку цього стану в даний час даних поки що недостатньо.

Хвороба недорозвинення (Runt disease)

Цей експериментальний синдром був створений введенням незрілого плода або новонародженого імунокомпетентних алогенних клітин дорослого донора, відмінних від донора антигенами головного комплексу сумісності тканини. Введені реципієнту клітини викликають внутрішньоутробну смерть та вигнання плода. При цьому у новонародженого виявляють цілий комплекс змін, як то: недорозвинення, пронос, пошкодження шкіри та вовни, початкова гіпертрофія, а потім повна інволюція лімфоїдної системи, осередки некрозу в печінці, селезінці, вилочковій залозі. Введення лімфоцитів батьківської лінії дорослим гібридним мишам першого покоління спричиняє розвиток імунодефіциту. Хвороба недорозвинення зі своїми різними варіантамиє характерним прикладом реакції трансплантату проти господаря, коли здатні на імунну реакцію клітини вводяться в чужий організм, нездатний захиститися від такої агресії.

У рамках нещодавно проведених досліджень вдалося викликати розвиток такого синдрому у 57% дитинчат самок щурів, сенсибілізованих до вагітності до батьківських тканинних антигенів. Сенсибілізацію проводили або введенням лімфоїдних клітин після застосування циклофосфаміду, або шкірним трансплантатом, причому в обох видах експерименту тканину для трансплантату брали у тварин тієї лінії, з якою надалі проводилася трапляння, і які відрізнялися від матері антигенами головного комплексу гістосумісності. Найбільш важкі для щурів наслідки спостерігалися тоді, коли імунізація матері проводилася за тиждень до злучки, з таким розрахунком, щоб максимальна сенсибілізація збіглася якомога точніше з імплантацією бластоцист. Трансплантати алогенних лімфоїдних клітин сильніше індукували гуморальний імунітет, ніж пересаджена шкіра. При цьому коефіцієнт частоти хвороби недорозвиненості знаходився в залежності від чисельності пересаджених імунокомпетентних клітин.

У нормальних умовах хвороба недорозвиненості не розвивається, ймовірно, через здатність плода до терміну пологів руйнувати, не сенсибілізуючись, невелику кількість лімфоцитів матері, які проникають через плацентарний бар'єр. Про це говорить і той факт, що у вагітних, що страждають на лейкоз, новонароджені лейкозом не страждають, незважаючи на те, що мічені лейкоцити матері виявляються в плаценті і в крові пуповини. Плід руйнує лімфоцити матері. Проте, згідно з результатами нещодавно проведених досліджень, в окремих випадках не можна виключити розвиток хвороби у дітей. Так, були відзначені випадки розвитку хвороби недорозвиненості при спробі лікування імунодефіцитів у грудних дітей з дисплазією вилочкової залози та іншими порушеннями, яким проводилися пересадка кісткового мозку, трансфузія лейкоцитарної маси, а також переливання еритроцитарної маси без видалення з неї лейкоцитів. Однак часто на цю патологію без достатніх підстав і "списували" незрозумілі випадки летальних наслідків у грудних дітей, які страждають на лімфоцитарний химеризм, ураження шкіри і лімфоїдних органів, а також деякі випадки викиднів, антенатальної смерті плода та гіпотрофії плода.

На закінчення слід сказати, що роль імунних механізмів у патогенезі окремих ускладнень вагітності поки що недостатньо з'ясована. І якщо за деяких патологічних станах, таких як ізоімунізації матері до еритроцитарних антигенів, зокрема до аглютиніногену D, участь імунних механізмів точно встановлено, то цього не можна сказати про викидень і пізній токсикоз, де можна говорити в основному про гіпотези. Уточнення ролі порушень імунних взаємин матері та плода у патогенезі тих чи інших ускладнень вагітності стане можливим лише після докладного з'ясування механізмів, що захищають фето-плацентарний трансплантат.

Розвиток алогенного плоду в утробі матері забезпечується злагодженою діяльністю гормонів репродуктивного призначення та одночасно імуномодулюючої дії, а також супресорних факторів, що забезпечують суто локальний імунологічний комфорт плоду. Поряд з цим ембріон споруджує навколо себе імунофільтраційні та детоксикаційні пристрої, які не мають штучних аналогів. Транспорт зиготи в матці відбувається в імуносупресорному середовищі, внесок у яке вносять сперматозоїди, бластоцистна рідина, фактор ранньої вагітності.

При вагітності в матці матері, а також в імунній системі матері та плода відбуваються морфологічні та функціональні зміни, в першу третину вагітності спрямовані переважно на створення сприятливого фону для імплантації зародка, росту та дозрівання плаценти, а також органогенезу плоду (див. також ч. 2 "Фізіологія вагітності *).

У ранні терміни після запліднення зигота починає виробляти фактор ранньої вагітності («перший сигнал вагітності»), що регулює процес імплантації бластоцисти. Фактор ранньої вагітності(ФРЛ) є специфічною для вагітності імуносупресивною субстанцією; його продукція визначає розвиток гормональних функцій плаценти. ФРЛ гальмує розпізнавання лімфоцитами заплідненої яйцеклітини як доімплантаційний період (на шляху до матки і в матці), так і після впровадження бластоцисти в слизову оболонку матки. Він має властивість інгібувати імунні реакції, сприяє синтезу блокуючих антитіл, накопиченню супресорних лімфоцитів у зоні імплантації бластоцисти, модулює імуносупресивну дію плацентарних гормонів.

При зануренні ембріона вглиб слизової оболонки матки після розсмоктування захисної прозорої оболонки захисну функцію починає виконувати спочатку трофобласт, а потім плацента. Плацента, з одного боку, поєднує організми матері та плода, а з іншого - певною мірою роз'єднує ці імунологічно несумісні організми, перешкоджаючи взаємному проникненню клітин, у тому числі імунокомпетентних, та макромолекул, і фагоцитує клітини та неклітинні фрагменти тканин материнського та плід.

Таким чином, можна вважати обґрунтованою думку більшості вчених про виразність HLA-антигенів, представлених з різним ступенем інтенсивності на ранніх стадіях ембріона, що розвивається, і плаценти. Доведено не лише експресію антигенів, а й їхню здатність розвивати повноцінний трансплантаційний імунітет. При вагітності велике значення має наявність або відсутність вираженості HLA-антигенів батьківського походження на плаценті, що сформувалася. Протягом останніх років інтенсивно проводять дослідження з метою визначення антигенів HLA-системи на тканинах плаценти і особливо на клітинах трофобласту. Останнє зумовлено тим, що шар трофобластичних клітин, будучи прикордонним, контактує із системою материнського кровообігу та тканинами безпосередньо. Саме синцитіотрофобласт та децидуальна тканина утворюють проміжний простір - так звану інтерфазу, якій надається велике значення в локальній взаємодії материнських та плодових факторів як стимулюючих, так і супресуючих. Вважається, що в інтерфазі визначаються високі концентрації гормонів, що продукуються плацентою та трофобластом, здатні викликати супресуючий ефект на розвиток імунних реакцій. Передбачається реалізація інших супресуючих факторів (блокуючі антитіла, супресорні клітини, білки зони вагітності), які розглядаються як комплекс фізіологічних імунорегуляторних механізмів при вагітності, що нормально протікає.

Питання про наявність або відсутність HLA-антигенів на клітинах трофобласта представляє особливий інтерес для пояснення такої тривалої виживання плода, незважаючи на його гістонесумісність з матір'ю. Дискусія про наявність HLA-антигенів на трофобластичних клітинах дозволила підсумувати низку основних фактів:

1. Відсутність виразності антигенів гістосуміс * імо-сті на клітинах синцитіо- та цитотрофобласта доводиться дуже переконливими феноменами: ектопічна вагітність тривалий час нормально розвивається навіть у пресенсибілірованому організмі, причому відторгнення, як правило, не пов'язане з імунологічними механізмами, імпланта організмом реципієнта. В умовах in vivo відсутність антигенів на клітинах трофобласту у 1960-х роках. підтверджено численними дослідженнями. Найбільш повно ці питання висвітлено останніми роками. Показано відсутність HLA та тісно пов'язаного з ними р2-мікроглобуліну в зрілих та незрілих плацентах та їх наявність у стромальних та ендотеліальних клітинах усередині хоріальних ворсин.
2. Переконливим доказом експресії HLA-генів на трофобласті є дані, отримані при вивченні заносу міхура, представленого лише клітинам трофобласта. В організмі тестуються анти HLA антитіла до антигенів локусів А, В, С і DR. Застосування високочутливих методів з використанням радіоактивної мітки та радіоавтографії дозволило деяким авторам показати значні рівні H-2-антигенів обох батьківських генотипів на клітинах трофобласту та визначити також збільшення їх густини, що корелює з розвитком вагітності. Існує думка про виразність HLA-антигенів на трофобластичних клітинах, проте відзначається їх низька щільність, з чим пов'язується відсутність антигенозалежних імунних реакцій.

Серія досліджень останніх років досить переконливо доводить наявність замаскованих антигенів гістосумісностіна клітинах трофобласту. Деякі дослідники пов'язують маскування антигенів з мукопротеїнами та сіаловими кислотами. Вважається, що перицелюлярний шар сіаломуцину не тільки маскує алоантигени батьківського походження, але вільними карбоксильними групами може створювати високий негативний заряд на клітинах трофобласта, через що негативно заряджені материнські лімфоцити відштовхуються. Обробка нейрамінідазою підвищує імуногенність трофобласту. Передбачається, що такі субстанції, як антитіла, імунні комплекси, фібриноїд та інші можуть маскувати антигени трофобластичних клітин.

Хотілося б звернути увагу на групу слабких антигенів гістосумісностіуякі також експресуються на мембрані ембріональних клітин ще з більш ранніх термінів передімплантаційного періоду (на стадії 1-3 клітин), ніж антигени сильних локусів. Показано імуногенність слабких антигенів гістосумісності, що призводить до розвитку імунної реакції реципієнта при трансплантації йому ембріона, що відрізняється за вказаними антигенами.

Є дані про значущість при вагітності органоспецифічних антигенів.Вони, як правило, використовуються в імунодіагностичних реакціях (екстракти з плаценти, сперматозоїдів, нирок, печінки тощо). Важко у разі визначити, з якими алоантигенами реагують материнські антитіла чи сенсибілізовані лимфо ити. У деяких випадках дослідження проводяться з виділенням антигену у чистому вигляді. Як приклад може служити виділений у чистому вигляді мембранний трофобластичний антиген, який виявляється у крові здорових вагітних жінок. Отже, володіючи Rh-, АВО-, HLA-, органо- і тканеспецифічними антигенами батьківського походження, ембріон є потенційним індуктором для розвитку вираженої імунної відповіді материнського організму у разі проникнення їх у циркуляторне русло матері.

Регулярні адаптивні зміни імунної реактивності є основою виживання організму в зовнішньому світі, що постійно змінюється. У різні періоди життя (дитинство, старість, при вагітності) або в особливих випадках відбуваються суттєві варіації виразності імунних механізмів (активація одних, придушення інших ланок), що є фізіологічними реакціями пристосування, а не свідченням формування патологічних процесів.

2.1. ІМУННА РЕАКТИВНІСТЬ І БІОЛОГІЧНІ РИТМИ

Вже давно відомі циклічні зміни життєдіяльності організму, що зберігаються постійно. Оскільки життя на Землі розвивалося з самого початку в умовах незмінного чергування світлого та темного періоду доби, холодної та теплої пори року, з різною тривалістю періоду освітленості, приливного та відливного циклів тощо, ендогенні коливальні процеси, що становлять основу метаболізму окремих клітин та клітинних систем, зокрема і імунні, виявилися пов'язані з періодом, близьким до 24 год, 1 міс, 1 року.

Відомі навколодобові (циркадні) коливання параметрів неспецифічної антиінфекційної резистентності. Найбільші показники фагоцитозу та пропердину виявлені в денний та вечірній час, найнижчі – вночі та вранці. Максимальний вміст лімфоцитів спостерігається у 24 год, найменший – при пробудженні. Існує залежність між вираженістю відповіді лімфоїдних клітин на стимуляцію ФГА, інтенсивністю реакції розеткоутворення, продукцією антитіл, концентрацією імунних глобулінів та часом доби. За одними даними відбувається помітне пригнічення Т-і В-систем імунітету вранці та їх активізація до граничних значень опівночі, за іншими - добова динаміка вмісту Т-і В-лімфоцитів має протилежний характер. Встановлено циркадна періодичність знаходження у циркуляції CD4+- та CD8+-лімфоцитів, натуральних кілерів. Можливо, ці коливання пов'язані із змінами концентрації у крові кортикостероїдів. Так, добовий ритм числа лімфоцитів у периферичній крові знаходиться у зворотному зв'язку з аналогічним ритмом кортикос-

тероїдів у плазмі крові та сечі. Показано, що пік концентрації гормонів у крові збігається із максимальним рівнем відповіді лімфоцитів на ФГА та інші мітогени. Добовий цикл імунної відповіді (за тестом шкірної чутливості до Аг) знаходиться у протифазі до ритму екскреції кортизолу із сечею. Найбільший рівень АТ та гранична вираженість алергічних реакцій відзначається під час сну та мінімальна – у неспаному стані.

Менш вивчені сезонні (циркануальні) ритми імунної системи, зумовлені періодичними змінами в навколишньому середовищіі мають, зазвичай, геофізичну природу, тобто. пов'язані з ритмікою руху Землі у сонячній системі, її обертанням навколо осі з відповідною динамікою клімату, температури, вологості, світлового режиму, атмосферного тиску, геомагнітних факторів тощо. Істотно, що характер змін функціонування імунної системи дорослих та дітей дещо різняться між собою.

Так, узимку у дітей відбувається максимальне накопичення та активізація CD3-лімфоцитів, збільшення рівня IgG, IgM, CD19-клітин. Навесні спостерігається пригнічення Т-ланки імунітету (падіння кількості CD3-, CD4- та CD8-лімфоцитів) при збереженні досить високої концентрації IgG та зменшення продукції IgM та числа CD19-лімфоцитів. Влітку відзначається активізація Т-клітинних механізмів захисту та продовження спаду продукції IgG та CD19-клітин. Восени реєструється подальша мобілізація всіх захисних реакцій, лише різке зниження вмісту CD8+- лімфоцитів і монотонне пригнічення утворення IgM і IgG, що триває, не вписується в загальну закономірність. Таким чином, влітку, восени та взимку пригнічення одних ланок захисту компенсується активізацією інших. Навесні стан імунної системи, крім рівня IgG, виявляється пригніченим проти іншими періодами. Це, мабуть, пояснюється певною незрілістю імунної системи у дітей. Динаміка імунних параметрів у дорослих видається більш «доцільною» та «безпечною». Наприклад, восени у Східному Сибіру у дорослих людей відзначається зниження вираженості факторів клітинного та стимуляція гуморального імунітету. Взимку обидві ланки імунітету активізуються. Навесні стимулюються клітинні та пригнічуються гуморальні механізми захисту, а влітку інгібуються Т-і В-системи імунітету і одночасно відбувається компенсаторне підвищення активності фагоцитозу.

Динаміка гуморальних факторів неспецифічної антиінфекційної резистентності також залежить від пори року. Максимальний рівень комплементарної активності сироватки крові посідає осінь, а мінімальний - визначається навесні. Взимку та влітку виявлено близькі величини комплементу у сироватці крові. Загальний напрям змін β-лізинів у принципі повторює динаміку комплементарної активності з характерним зниженням показників навесні. Мінімальне значення рівня лізоциму у сироватці крові реєструється у зимовий час, а максимальне піднесення активності ферменту спостерігається влітку.

Ефективність імунокорекції також була залежною від зміни імунної реактивності організму. У певних випадках вона може бути альтернативною.

Найбільш виражені циркадні ритми з липня до вересня — з грудня до березня. Біологічні ритми інертні Півдні і дуже виражені Півночі. Особливо значні сезонні зміни показників неспецифічної антиінфекційної стійкості та імунітету виявляються в осіб, які перебувають у періоді адаптації до незвичних для себе кліматогеографічних умов. Так званий географічний стрес пов'язаний із віком людей. Наприклад, в осіб, які переїхали до районів з екстремальними умовами, вторинна імунна недостатність формується у віці 40-49 років у 57%, а в групах 20-25-річного віку – лише в 11,3%.

2.2. ІМУННА РЕАКТИВНІСТЬ ПРИ ВАГІТНОСТІ

Імунні механізми включаються з першого моменту зародження життя. Взаємодія статевих клітин зумовлена реакцією, що нагадує сполуку Аг з АТ, фертилізину, розташованого на поверхні яйцеклітини, та антифертилізину, виявленого на сперматозоїдах. Незважаючи на існування фізіологічного бар'єру та наявності природних толерогенних механізмів, насіння самця все ж таки імунізує самку. Це призводить до того, що імуноглобуліни, що утворилися, елімінують загиблі або ослаблені гамети, знижуючи, таким чином, можливість участі в заплідненні неповноцінних або пошкоджених сперматозоїдів. Однак приблизно в 10% випадків жіночої безплідності спермоіммобілізини є причиною патології.

Імунні взаємини організму матері та плода характеризується динамічною рівновагою, при якому плід отримує пас-

сивний імунітет від матері та одночасно розвиває власну імунну компетентність. У той самий час мати підтримує власні імунні потенції, не відкидаючи трофобласт і плід. У принципі, нормальна тривалість вагітності у більшості ссавців значно перевищує час, необхідний відторгнення алотрансплантатов. Тому нормальна вагітність є своєрідним імунним «парадоксом». Жодна з теорій, що постулює незрілість плода в антигенному відношенні, не підтвердилася. Як виявилося, мати може купувати підвищену чутливістьу процесі вагітності до алоантигенів еритроцитів, білків сироватки крові, тромбоцитів, лейкоцитів плода. Органом, що зумовлює формування біологічного бар'єру між матір'ю та плодом, є плацента, в якій трофобласт, тканина плодового походження, виконує функцію імунологічної буферної зони, а алоантігени замасковані особливими мукопротеїдами (серомукоїдом, фібриноїдом). У трофобласта також виражені толерогенні властивості, що перешкоджають розвитку материнських імунних реакцій. Імуносупресорні властивості обумовлюють деякі речовини, що знаходяться на поверхні плаценти, плацентарні гормони: естроген, прогестерон, кортикостероїди, трофобластні специфічні Аг, а також альбумін, α-, β- і γ-глобулін, групоспецифічні Аг, α -2-глікопротеїн. Плацента виконує функцію імунологічного бар'єру у межах самого органу, а й поза ним. До кінця вагітності в кровотік матері щодня надходить близько 100 000 клітин трофобласта. Вони виконують функцію Аг, що сорбують в організмі матері алоантитіла, тобто АТ, що виробляються проти клітин плода. Вважається, що матка є імунологічно привілейованим органом. Однак при позаматковій вагітності бластоциста може імплантуватися на різних органах черевної порожнини (маткові труби, кишечник, очеревина), які стають таким чином місцями прикріплення плаценти. Це певному сенсі не перешкоджає нормальному розвитку плода. Очевидно, річ у трофобласті.

Наприкінці першого – початку другого триместру вагітності у системі «мати-плід» починається «передача» імуноглобулінів. При цьому плацента поводиться як орган, що має виражену виборчу проникність. Наприклад, із п'яти класів імуноглобулінів трансплацентарний перехід можливий лише для IgG. Проходять

через плаценту материнські АТ захищають плід, а відтак і дитину від інфекційних захворювань, які перенесла мати. Але у випадках, коли відбулася імунізація матері Аг плода, виникають патологічні ситуації. Антиплацентарні АТ можуть зумовити підвищення проникності плаценти для органних Аг, а в ряді випадків і переривання вагітності.

Існують інші механізми толерантності імунної системи матері. Це нездатність її макрофагів «передавати» («презентувати», «подавати») оброблений Аг плода імунокомпетентним клітинам, відсутність лімфоцитів, відповідальних за імунну взаємодію з Аг плода, так званий «дефект репертуару лімфоцитів».

Серед причин невідторгнення плоду певна роль належить блокуючим факторам материнської сироватки. У ній виявлено причини процесів, що гальмують розвиток клітинних імунних реакцій проти лімфоцитів плода та лімфоцитів батька дитини. Лімфоцити вагітних, позбавлені компонентів власної плазми, у змішаній культурі розвивають нормальну відповідь на клітини плода, яка пригнічується додаванням сироватки вагітної. Найбільша концентрація блокуючих факторів відбувається наприкінці вагітності, незабаром після пологів вони зникають.

Як відомо, у специфічному придушенні реакцій відторгнення беруть участь CD8-лімфоцити-супресори, комплекси Аг-АТ, вміст яких також збільшується до кінця вагітності. Всі зазначені зміни розвиваються на тлі значного зростання концентрації вільних та пов'язаних з білком кортикостероїдів, як відомо, наділених імуносупресорною дією. Існує ще один механізм. Ембріональні та плацентарні Аг, надходячи в материнський кровотік у надмірній кількості, нейтралізують вироблювані організмом вагітної АТ і зумовлюють таким чином специфічне пригнічення імунної відповіді. Подібна реакція може бути обумовлена імунними комплексами Аг-АТ. Вона розвивається лише щодо Аг плоду, тоді як загальна імунна реактивність вагітної жінки не змінюється і її організм здатний адекватно відповідати на імунізацію вакцинами, активно «боротися» з інфекціями. Однак певні фазні зміни імунної реактивності все ж таки відбуваються. У першому триместрі відзначається зниження відносної кількості Т-клітин, а третьому - В-лімфоцитів. У процесі вагітності спостерігається

деяке пригнічення здатності відкидати шкірний трансплантат та відповідати на стимуляцію мітогенами Т-клітин. Одночасно при фізіологічному перебігу вагітності спостерігається збільшення відносного вмісту CD8-лімфоцитів у периферичній крові та відбувається гальмування активності макрофагів.

p align="justify"> При формуванні резус-конфлікту виникає гемолітична хвороба плода. Для її профілактики практикують введення відразу після пологів резус-негативним жінкам, які народили резус-позитивний плід, антиIgD імуноглобулінів у дозі 300 мг (1,5мл). У разі потужної кровотечі вливають до 750 мг імунного глобуліну. Існує методика ін'єкції: 0,4 мл препарату до пологів та 1 мл після них. Це забезпечує майже 100% запобігання резуссенсибілізації.

Більш складним завданням виявляється придушення алоімунних процесів, що зумовлюють патологічну дію на плід у тих випадках, коли резус-сенсибілізація вже відбулася. Таким жінкам рекомендується застосування плазмаферезу, причому одноразове вилучення крові становить 400 мл. Допускається проведення до 12-15 подібних процедур, оскільки при цьому не відбувається обтяження акушерського анамнезу.

Добре зарекомендувала себе імуносорбція плазми у поєднанні з лейкоцитоферезом. Для цього забирається 250-400 мл крові, відбирається плазма, поєднується з рівним обсягом еритроцитів, навантажених причинними Аг, інкубується 20 хв при 37 про С, осаджується і знову вводиться пацієнтці. Загальна кількість сеансів може сягнути 2-15.

Перспективним є підсадка шкірного клаптя батька дитини. Шкіра є одним із органів, найбільш насичених трансплантаційними Аг, що відволікають на себе імуноагресивні реакції. Технічно операція здійснюється наступним чином: шкірний клапоть розміром 0,5-4 см 2 взятий від чоловіка, на 8-16 тижнів імплантується в підшкірну клітковину черевної стінки матері. Критерієм для відбору жінок є резус-сенсибілізація і вкрай обтяжений акушерський анамнез. Цей метод лікування разом із традиційною комплексною терапією дозволяє зберегти життя новонародженому.

В організмі вагітної жінки також відбувається посилення спонтанної міграції макрофагів, зростання рівня С3 компонента комплементу та деякі інші зміни. При вагітності,

ускладненою загрозою переривання (мимовільні викидні та передчасні пологи), відзначається збільшення експресії рецепторів ІЛ-2 на мононуклеарах периферичної крові, зростання рівня продукції ними ІЛ-1, накопичення його в сироватці крові, зниження імуносупресорної дії сироватки крові. Також відзначається посилення РБТЛ на Т-, але не В-мітогени. Всі ці дані свідчать, що фактично відбувається активація імунної реактивності, пов'язана зі ступенем вираженості симптомів переривання вагітності.

Якщо в організмі жінки розвивається імунний конфлікт, він чинить несприятливу дію не тільки на плід, а й на матір. При пізньому токсикозі відмічаються зміни клітинного та гуморального імунітету, змінюються співвідношення субпопуляцій лімфоцитів та концентрації імунних глобулінів. Пізній токсикоз частіше розвивається у разі, коли жінки з 0(I) групою крові виношують плід з А(II) чи В(III)групами крові. При тяжких формах пізніх токсикозів (передеклампсія) відзначається несумісність за системою лейкоцитарних Аг (HLA). Зміни частіше спостерігаються у разі родинних шлюбів, коли підвищується частота загальних алоантигенів HLA у подружжя, матері та плода.

В останні роки встановлено, що найчастішою причиною звичного невиношування вагітності є збіг матері та плода за двома та більше локусами системи лейкоцитарних Аг.

Антигенні відмінності між материнським організмом та ембріоном дуже важливі, тому що чим вищий ступінь генетичної чужорідності, тим інтенсивніше взаємодіють тканини. При цьому утворюється плацента значно більших розмірів. Чим яскравіше виражені генетичні відмінності між тканинами матері та плода, тим активніше обмінюються медіаторами їх клітини. В результаті плід більш пристосований до постнатального життя.

2.3. ІМУННА РЕАКТИВНІСТЬ У ДІТЕЙ

Подання, що існували раніше, про ареактивність організму дитини раннього віку нині відкинуті, оскільки встановлено, що на будь-якому етапі розвитку організм має певний набір імунних факторів, що мають ряд особливостей, залежних від віку. При цьому розрізняють процес закладання імунної системи, реалізацію її потенційних можливостей у розгортанні специфічних реакцій та досягненні зрілості.

Дозрівання імунної реактивності плода

Тимус закладається на 2 місяці внутрішньоутробного життя в області третього-четвертого зябрових кишень і спочатку, на 6 тижнів, має виражений епітеліальний характер. На 7-8 тижнів він «заселяється» лімфоцитоподібними клітинами. До кінця 3 місяців формування органа закінчується. Надалі у тимусі спостерігаються лише кількісні зміни.

Лімфатичні вузли та інші вторинні органи імунної системи закладаються на 4 міс, їхнє остаточне формування завершується в постнатальному періоді. Лімфоїдні фолікули, що розташовуються в здухвинній кишці та апендиксі, в пейєрових бляшках, містять «клітини попередники» плазматичних клітин. Вони дозрівають до плазматичних клітин, що синтезують IgA до 14-16 тижнів внутрішньоутробного розвитку плода.

Стовбурові клітини з'являються на 3-8 тижнів ембріогенезу і виявляються у печінці, кров'яних острівцях жовткового мішка. Пізніше основним їх продуцентом стає кістковий мозок.

Лімфоцити вперше виявляються на 9 тижнів у тимусі, на 12-15 - у селезінці. У крові лімфоцитоподібні клітини визначаються з 8-10 тижнів.

Лімфоїдні клітини, наділені функцією Т-лімфоцитів (CD3+), виявляються на 10-11 тиж. В-клітини (CD19+) визначаються в печінці з 10-12, у селезінці - з 12 тижнів.

Синтез і секреція IgM реєструється в клітинах на 11-й, IgG - на 22-й тиж. Зміст IgM становить 1/10 від материнського, а IgG – ще менше.

Утворення компонентів системи комплементу починається у плода на 8-й тижні вагітності. При цьому компоненти С2 та С4 синтезуються макрофагами, С5 та С4 – у печінці, легенях, перитонеальних клітинах, С3 та С1 – у тонкій та товстій кишці. На 18 тижнів розвитку всі зазначені компоненти визначаються в сироватці крові плода.

Клітинні та гуморальні фактори неспецифічної резистентності з'являються у ранньому онтогенезі.

У період ембріонального розвитку «робота» імунної системи має особливості. Зокрема, серед Т-залежних імунологічних реакцій першою проявляється здатність до відторгнення трансплантату (13 тижнів), ГЗТ реалізується значно пізніше.

Незважаючи на наявність в організмі плоду значної кількості В-клітин з імуноглобуліновими рецепторами, плазматич-

ких клітин, що безпосередньо синтезують АТ, дуже мало. Ряд дуже потужних факторів супресує функцію гуморальної ланки імунної системи. Це хоріонічний гонадотропін, α-фетопротеїн, α-2-глобулін. Різко обмежений у цей період вплив на В-клітини Т-лімфоцитів та макрофагів.

Передчасна активація імунної системи спостерігається при внутрішньоутробному інфікуванні. Практично завжди це супроводжується будь-якими імунопатологічними розладами.

Таким чином, для ембріонального періоду типовим етапом імуногенезу є толерантність власної імунної системи та пасивний антитіл імунітет за рахунок материнських IgG, концентрація яких прогресивно наростає в процесі вагітності. Здатність плода утворювати компоненти системи комплементу є неповноцінною. У III триместрі її рівень хоч і зростає, але становить трохи більше 30-50% показників дорослих. Система місцевого імунітету в ранньому та пізньому онтогенезі не розвинена.

Імунний статус у дітей після народження

Здорова доношена дитина, народжена здоровою матір'ю з фізіологічним перебігом вагітності, має певний імунний статус та відповідний рівень факторів неспецифічної антиінфекційної резистентності.

Своєрідний характер пасивного імунітету новонародженого має позитивні та негативні сторони. Так, не отримуючи від матері IgM, плід не насичується пов'язаними з цим класом груповими ізогемагглютинінами, що знижує ризик розвитку конфлікту при розбіжності групових еритроцитарних Аг. З іншого боку, індукується низький захист проти грамнегативних бактерій, оскільки в цій фракції переважно знаходяться АТ проти вказаних збудників.

У момент народження у дитини спостерігається фізіологічний лейкоцитоз, що сягає 12-15 млрд кл/л. З клітин понад 35% становлять лімфоцити. Із загальної кількості лімфоцитів близько половини складають Т-клітини. У відносних величинах їх вміст помірно знижено, а абсолютних, враховуючи високий лейкоцитоз, не змінено.

Близько 60% всіх CD3+ (Т) - лімфоцитів становлять клітини з маркером CD4+, 15% - Т-клітини, носії CD8+.

Функції лімфоцитів новонароджених змінено. Так, інтенсивність реакції бластної трансформації, індукованої Т-мітогеном ФГА, «нормальна» або дещо знижена, ніж у більш дорослих контингентів. Зменшено їхню здатність продукувати лімфоцити, індукувати шкірні реакції. У той самий час у клітинах відзначається вищий рівень метаболізму, якщо судити з інтенсивності синтезу нуклеїнових кислот.

Кількість CD19-клітин у новонароджених зазвичай підвищена як у відносних, так і абсолютних значеннях. Як правило, на цих клітинах виявляються IgM та IgE рецептори.

У пуповинній крові новонароджених визначаються IgM та IgG; та IgE виявляються вкрай рідко. Синтез IgM різко зростає, досягаючи максимуму на 2-3 тижні життя дитини, потім до місячного віку знижується, надалі повільно зростає, досягаючи до 6-12 місяців рівня дорослих.

Надмірне збільшення концентрації IgM у новонароджених є свідченням перенесеного внутрішньоутробного інфікування. Найчастіше це сифіліс, краснуха. Підвищення рівня IgM утричі є свідченням наявності сепсису у дитини.

Концентрація IgG дуже незначна при народженні, зростає до 7-8 років. У дітей, які вигодовуються штучно, ця динаміка реалізується значно швидше.

у сироватці крові новонароджених, як правило, відсутні протягом першого місяця життя. Надалі вміст імуноглобуліну повільно наростає, становлячи до кінця першого року 28% рівня цього білка дорослих. Нормалізація параметра досягається до 8-15 років.

IgD у новонароджених зазвичай не визначається. З'являється цей білок приблизно на 6-й тиждень, досягаючи рівня дорослих до 5-10-15 років.

IgE також не виявляється у новонароджених, поступово наростаючи, він наближається до значень дорослих до 11-12 років. Прискорення накопичення реагіну є ризиком розвитку у дітей бронхіальної астмита інших алергічних та особливо атопічних захворювань.

Відомо, що вміст імуноглобулінів визначається сумою АТ різної специфічності. Раніше за інших у дітей з'являються АТ проти Аг вірусів, бактеріофагів, Н-Аг грам-негативних мікроорганізмів шкіри, пізніше - на О-соматичний антиген грам-

негативних бактерій Слід наголосити, що на синтез імунних глобулінів впливає мікрофлора організму дитини. Основним представником кишкової мікрофлори у цей період є біфідумбактерії. Тому будь-які несприятливі фактори (штучне вигодовування, застосування антибіотиків) неминуче тягнуть за собою порушення видового складу мікрофлори та зміни спектра АТ, що утворюються. Антитілоутворення у новонароджених, як правило, протікає тільки за первинним типом, що вимагає для реалізації великої кількостіАг. Значно уповільнено перемикання синтезу з IgM на IgG протягом 5-20 днів у дорослих і 20-40 - у дітей.

У момент народження фагоцити і сироватка крові новонароджених мають певну бактерицидну активність проти ряду мікробних штамів. Хемотаксис та функціональна активність макрофагів зменшена. Частково це компенсується збільшенням вмісту гранулоцитів, так само наділених функцією, що фагоцитує. Проте здатність цих клітин знижена за рахунок незрілості ферментів.

Дитина народжується зі зниженими, порівняно з дорослими, рівнями комплементу та пропердину, які досить швидко наростають. Початкова активність лізоциму, навпаки, значна.

Найбільше лізоциму у слині дітей (до 200 мкг/мл), що у багато разів перевищує його концентрацію у сироватці крові. Найбільш високий вміст лізоциму у слині дітей першого року життя, у віці 1-6 років воно знижується майже в 3 рази, до 7-15 років зростає, але не досягає вихідного рівня.

дитина молока дитиною, її кількість виявляється достатньою для захисту слизових від інфікування.

Плазматичні клітини, розташовані у слизових оболонках, утворюють IgA, IgM, IgG, IgD, IgE. Стінка кишечника синтезує до 3 г імуноглобулінів на добу. IgG забезпечують захист в основному проти токсинів, інші проти бактерій та вірусів. Формування повноцінного місцевого імунітету за різними даними завершується до 1-12 років життя.

Співвідношення плазматичних клітин шлунково-кишкового тракту, які продукують імунні глобуліни, при деяких захворюваннях змінюється. Так, у дітей раннього віку (від народження і до 3 років) з хронічним гастродуоденітом спостерігається дефіцит IgA та збільшення продукції IgM. У пацієнтів з холециститом відзначається зменшення концентрації та збільшення IgM або IgG. При виразковій хворобі 12-палої кишки відбувається падіння рівня у дуоденальному вмісті. Дефіцит місцевого полегшує зв'язування імунних глобулінів інших класів з АГ.

Місцевий імунітет обумовлюється як гуморальними, а й клітинними чинниками. Показано, що в перші 24 години після народження дитини відбувається різке підвищення кількості альвеолярних макрофагів. Їхня кількість продовжує збільшуватися до місячного віку, після чого стабілізується. Mікробоцидні властивості макрофагів та інших фагоцитуючих клітин, як правило, відстають у дітей перших тижнів і навіть місяців життя.

Стан імунної системи дитини на перші роки життя характеризується високою динамічністю. Так, після народження знижується кількість лейкоцитів у циркуляції, підвищується відсотковий вміст лімфоцитів, зменшується кількість гранулоцитів. Перехрест між кривими, що відбивають динаміку цих клітин, вперше відбувається на 5 діб життя, після чого аналогічний перехрест (зниження частки лімфоцитів та підвищення нейтрофілів) відзначається у віці 4-5 років. Дуже повільно підвищується відносний вміст Т-клітин, рівень В-лімфоцитів неухильно знижується до норми.

Таким чином, для ембріонального періоду типовою є толерантність та пасивний імунітет за рахунок материнських IgG, концентрація яких наростає у процесі вагітності. У новонародженого також домінує материнський пасивний імунітет, хоча вже відзначається початок синтезу власних АТ, наділених малою спеці-

цифічністю. До 3-4 років починає дозрівати плазмоцитарна реакція, напруженість пасивного материнського імунітету знижується, поступово змінюючись набутим власним. У 6-12 місяців імунна реактивність дозріває. У віці 1-3 років чітко працює Т-клітинний імунітет. У цей період досить активно функціонують і В-лимфоциты.

З викладеного випливає, що організм новонародженого до річного віку погано захищений від інфекційних агентів. Діє головним чином гуморальна ланка імунітету. Т-залежні реакції та фагоцитоз розвинені недостатньо і вступають на повну силу пізніше, іноді лише на період статевого дозрівання.

Враховуючи всі ці відомості, призначення імунотропних засобів має проводитися вкрай обережно, щоб не перекрутити природні особливості реагування, взявши за імунні розлади фізіологічні зміни імунних реакцій.

При багатьох захворюваннях у дітей у патологічний процес рано залучаються печінка та селезінка. Ці органи у внутрішньоутробному періоді здійснюють гемо- та лімфопоез. Тому у відповідь на пошкодження або інфікування плід відповідає активізацією ретикулоендотеліальної системи. Після народження її значущість падає, замінюючись досконалішими механізмами. Однак у частини так званих дітей, що «повільно стартують», із затримкою дозрівання імунної системи можлива реакція на патогенну ситуацію зазначених органів.

Нині у житті дитини виділяють кілька критичних періодів, які характеризуються найбільшою ранимістю організму (Д.В. Стефані, Ю.Е. Вельтищев, 1996).

У внутрішньоутробному періоді критичним слід вважати вік 8-12 тижнів, коли відбувається диференціювання органів та клітин імунної системи.

Першим критичним періодом після народження є період новонародженості, коли організм піддається дії величезної кількості Аг. Імунна система в цей час схильна до сильних супресорних впливів, пасивний гуморальний імунітет обумовлений материнськими АТ. Наголошується на функціональному дисбалансі CD3 (Т)-лімфоцитів, супресорну функцію реалізують не тільки СD8+ -клітини, а й незрілі тимоцити та інші клітини.

Другий критичний вік (3-6 місяців) характеризується ослабленням пасивного гуморального імунітету у зв'язку з катаболізмом.

материнських АТ. У цьому супресорна спрямованість імунних реакцій зберігається за наявності вираженого лімфоцитозу. На більшість Аг розвивається первинна імунна відповідь з переважним синтезом IgM без формування імунної пам'яті. Такий тип імунної відповіді настає при вакцинації проти правця, дифтерії, кашлюку, поліомієліту, кору і тільки після 2-3-ї ревакцинації розвиваються вторинна імунна відповідь з утворенням IgG АТ та стійка імунна пам'ять.

Третій критичний період – 1-й рік життя. У цей час зберігається первинний характер імунної відповіді на багато Аг, проте вже можливе перемикання на утворення IgG-АТ. Однак синтез субкласів IgG2 та IgG4 запізнюється. Супресорна спрямованість імунних механізмів починає змінюватися хелперною. Система місцевого імунітету не розвинена, діти чутливі до респіраторних вірусних інфекцій.

П'ятий критичний період підлітковий вік(У дівчаток з 12-13, у хлопчиків з 14-15 років). Пубертатний стрибок зростання поєднується зі зменшенням маси лімфоїдних органів. Підвищення секреції статевих гормонів (насамперед андрогенів) веде до придушення клітинної ланки імунітету та стимуляції його гуморальних механізмів.

Загалом у дітей є такі особливості ланок імунного статусу.

Т-ланка імунітету.Кількість лімфоцитів периферичної крові при народженні першої доби життя становить 24-30%, а абсолютне число - 3-9 млрд/л. Потім їх відносна кількість наростає і до 4-5 діб досягає 40-50%, абсолютна - 2,5-10 млрд/л.

Лімфоцити новонароджених відрізняються високою метаболічною активністю, у них збільшено синтез ДНК та РНК. БТЛ при культивуванні з ФГА добре виражена як у доношених, і недоношених новонароджених. Відзначається високий рівень спонтанної трансформації в середньому близько 6-10%, тоді як у дорослих цей показник становить близько 0,2%.

В-ланка імунітету.Система гуморального імунітету на відміну клітинного починає активно функціонувати лише після народження під впливом антигенного подразнення. При народженні дитини вміст IgG у крові зазвичай більший, ніж у матері, оскільки трансплацентарний перехід цього імуноглобуліну є активним процесом. IgM у сироватці зазвичай відсутні або визначаються у мінімальних кількостях. також відсутні або знаходяться у слідових концентраціях. До кінця 1-го тижня вміст і IgM дещо зростає, IgG до 2-3-го тижня помітно знижується і досягає мінімальних концентрацій у віці 1-4 міс.

Фагоцитарна ланка.Число нейтрофілів у крові при народженні відносно велике: 50-70% і 4,5-20 млрд/л. З 4-х діб воно починає знижуватися до 30-40% - 2,5-6 млрд/л. Моноцити протягом усього періоду новонародженості становлять 4-9% - 0,6-2 млрд/л. Поглинальна здатність нейтрофілів новонароджених не знижена, проте активність, що перетравлює, знижена, що призводить до незавершеного фагоцитозу. Число НСТ-позитивних нейтрофілів у спонтанній реакції у дітей перших 2 тижнів життя становить 14-20%, тоді як в іншому віці - 2-10%. Підйом числа цих клітин індукованому тесті невисокий, тобто. фагоцитарний резерв у віці невеликий. Моноцити новонароджених характеризуються низькою бактерицидною активністю та недостатньою міграційною здатністю.

2.4. ІМУННА РЕАКТИВНІСТЬ ПРИ КЛІМАКСІ

Розвиток клімактеричного синдрому та його тяжкість багато в чому визначається гіперреактивністю аутоімунних реакцій по відношенню до компонентів яєчників. При цьому спостерігається зниження функції CD8 клітин при помірній активації В-лімфоцитів за рахунок гіперпродукції імунного глобуліну класу G.

У принципі особливості змін імунного статусу дещо відрізняються від такого в осіб старшого віку (понад 70 років). Вони з'являються в осіб обох статей віком до 50 років і починають зумовлювати зниження «цензорної функції імунітету», сприяючи збільшенню ризику розвитку інфекційних, аутоімунних та у певному відсотку випадків – онкологічних захворювань.

Проведення замісної гормональної терапії одночасно з додатковим введенням тимусних препаратів (тималіну або тактивіну), спленину в комбінації з вітамінами Е, С, глютами-

новою кислотою сприяють корекції імунопатологічних реакцій.

2.5. ІМУННА РЕАКТИВНІСТЬ ПРИ СТАРІННІ

Сучасне зміна демографічної структури популяції призвело до того що частка людей похилого віку у суспільстві за останні кілька десятків років збільшилася вдвічі і має тенденцію до подальшого зростання. Вже сьогодні більше половини госпіталізованих складають люди похилого віку. І це не дивно, оскільки у віці старше 65 років захворювання зустрічаються у 60% обстежених, після 80 років – у 80%, причому кількість діагнозів на одного хворого сягає 10-11.

Які ж патологічні процеси найчастіше спостерігаються у людей похилого віку?

1. Атеросклероз судин із захворюваннями, які залежить безпосередньо від локалізації, - мозок, серце тощо.

2. Пухлини, частота виникнення яких залежить від тривалості та ступеня контакту з канцерогенами, від активності тканин, на які вони діють, та від стану імунного нагляду. Частота злоякісних новоутворень зростає з 45 до 80 років із тенденцією до подвоєння кожні 9-10 років. Як правило, це рак крові (лімфо- та мієлолейкози), шлунка, легень, передміхурової залози та інших органів.

3. Інфекції – вірусні, бактеріальні з розвитком системних уражень та локальних вогнищ – цистит, кон'юнктивіт, отит тощо. Люди похилого віку важко переносять інфекційні захворювання, які протікають вони атипово, затягуються тривалий час, погано піддаються лікуванню.

4. Аутоімунні захворювання, які зустрічаються не менше, ніж у 50% людей похилого віку. Найчастіше це аутоімунні ураження щитовидної залози (майже 25% у жінок старше 50 років), активний гепатит тощо.

5. Дегенерація та загибель клітин – крайній ступінь вікового ушкодження, особливо нервової тканини (старече недоумство, хвороба Паркінсона). Необхідно підкреслити, що глибокі дегенеративні зміни зазнає центрального органу імунітету - тимусу. Вилочкова залоза до 10-15 років досягає маси 30-40 г, потім поступово зменшується, до 10-13 г у 70-90-річному віці. Жирова тканина поступово заміщає функціонуючі компоненти тимусу, і глибокої старості лише незначні ділянки виконують захисну функцію.

Очевидно, вікові імунні розлади призводять до того, що загальний перебіг захворювань у людей похилого віку характеризується тим, що в патологічний процес, як правило, залучається не одна, а ряд систем організму. Це неминуче призводить до прийому множини. лікарських засобів. Враховуючи збочені детоксикуючі можливості старечого організму, це може спричинити непередбачувані наслідки.

Своєрідними моделями передчасної еволюції імунної системи є синдроми Вернера та Гетчинсона-Гілфорда, при яких відбувається прискорене старіння організму.

Синдром Вернера – це спадкова форма шкірної атрофії з передчасним старінням, яка зазвичай починається після 20 років. У таких хворих вже у юнацькому віці знаходять патологічні процеси, характерні для осіб похилого віку: катаракта, атрофія шкірних покривів, посивіння, облисіння, зниження гостроти слуху, старечі зміни голосу, обмежена рухливість суглобів, дистрофія нігтів, атрофія м'язів. Крім цього, у хворих відзначається відставання у зростанні, пригнічення функції статевих залоз, цукровий діабет, ранній атеросклероз, висока частота злоякісних пухлин, зниження інтелекту.

Ще більш ранній розвиток процесів старіння характерний для хвороби Гетчинсона-Гілфорда. Патологічні процеси розвиваються вже з 8-12 місяців життя і до 3 років у наявності все характерні симптоми: карликовий ріст, посивіння, облисіння, пігментація та атрофія шкіри, катаракта, глаукома, обмінні порушення. До 5-15 років з'являються ознаки судинних порушень, до 18 років хворі зазвичай гинуть.

З віком спостерігається прогресивне пригнічення всіх ланок імунної системи. Так, якщо максимальна імунна відповідь реєструється в періоді статевого дозрівання, то в старості вона становить лише 1-2% від молодих. Не всі імунні реакції змінюються однаково, деякі з них тривалий термін зберігаються постійними. Найбільше страждає Т-ланка імунітету. За словами американського імунолога Т. Mейкінодана, «з роками в організмі ушкоджується поліцейська функція імунної системи», що в першу чергу пов'язано з віковою інволюцією вилочкової залози, що починається з 15-20 років і супроводжується зменшенням його маси, ослабленням функції та синтезу регуляторних факторів, що призводить до закономірного прогресивного придушення тимузалеж-

моєї ланки імунітету. Зазначені процеси пов'язані зі зменшенням кількості стовбурових клітин та деякою дефективністю їх функціонування (зниження здатності до міграції з кісткового мозку до центральних органів імунної системи, велика чутливість до іонізуючої радіації тощо). Одночасно знижується вміст Т-лімфоцитів. Також дещо загальмовується вступ старих клітин у мітотичний цикл. Змінюється співвідношення регуляторних субпопуляцій лімфоцитів. Зменшується кількість CD8-лімфоцитів (за іншими даними вона дещо підвищується) та нормальна або збільшена - CD4-клітин. Всі ці порушення відбуваються на тлі загальної лімфопенії. Загальний вміст лімфоцитів у периферичній крові різко падає з 5 млрд/л ранньому віцідо 2 млрд/л до 20 років. Потім ці кількісні параметри зберігаються протягом наступних 30 років життя. З кінця четвертого десятиліття кількість лімфоїдних клітин знижується, становлячи до 1,5 млрд/л у осіб віком понад 80 років. Експериментальні дослідження показали, що взаємодія Т-клітин, носіїв маркера CD4+ та В-лімфоцитів у осіб похилого віку відбуваються значно гірше, ніж у молодих. Ці дані свідчать про те, що і В-ланка імунітету зазнає негативних змін: у старечому віці спостерігається падіння нормальних АТ, включаючи ізогемаглютинін. Відомо, що найнижча їхня кількість спостерігається відразу після народження, до 5-10 років воно збільшується в 15-20 разів, потім повільно знижується і наближається до величин першого року життя. Зазначену обставину необхідно враховувати щодо групової належності крові в осіб похилого віку.

Особливо страждає первинна імунна відповідь. На вакцинацію виробляються низкоавидные АТ класу IgM і лише вторинна імунна реакція на старості виявляється більш сохранной. Тож формування повноцінного напруженого імунітету необхідно здійснювати кілька повторних імунізацій. Якщо організм був вакцинований Аг у молодості, то при вакцинації в похилому віці порушення антитілоутворення може бути невеликим. Парадокс у тому, що зниження вираженості імунної відповіді спостерігається на тлі збільшення загальної кількості імунних глобулінів.

Чинники неспецифічної антиінфекційної резистентності інгібуються менше. Падає функціональна активність макрофагів, сегментоядерних нейтрофілів та бактерицидність ней-

трофільних гранулоцитів, хоча їхня загальна кількість не змінюється. Зменшується активність лізоциму, загальна бактерицидність сироватки крові, утворення інтерферону, менш виражена запальна реакція. Зміст комплементу збільшується у чоловіків на шостому десятку життя, у жінок – на 10 років пізніше, далі відбувається його зниження.

Дослідження реакції ГЗТ людей похилого віку свідчить про знижену реактивність на Аг, з якими вони контактували в молодості. До цього треба додати пригнічення алергічних реакцій третього типу (імунокомплексних) та інгібіцію синтезу IgE (алергія першого типу). Разом з тим зниження бар'єрної функції шкіри та слизових оболонок сприяє легшій сенсибілізації організму хімічними речовинами, збудниками, їх токсинами тощо. Усе це збільшує ризик розвитку на старості бронхіальної астми.

Цілком закономірно в похилому віці збільшується частота індукції аутоімунних реакцій. В основі цього феномену лежить посилення соматичних мутацій, ослаблення супресорних механізмів, внаслідок чого імунокомпетентні клітини стають аутоагресивними. Іноді ці стани мають зв'язок із попередніми патологічними процесами, але частіше індукуються у здорових індивідів. У старечому віці виявляються АТ проти ДНК, тиреоглобуліну, внутрішнього чинника слизової оболонки шлунка, клітинних ядер, мітохондрій, міофібрил, клітинних мембран, лімфоцитів, еритроцитів, тканини підшлункової залози, надниркових залоз, печінки, серця, мозку. У жінок рівень аутоантитіл вищий, ніж у чоловіків, але пік їхньої активності припадає на 10 років пізніше.

Розвиток імунних розладів часто відбувається на тлі вікового гормонального дисбалансу – гіпотиреозу, діабету, порушень функції гіпофіза, надниркових залоз або яєчок.

На підставі цього була сформульована імунологічна теорія старіння: воно починається з інволюції тимусу, що викликає в'янення імунітету, за яким настає старіння інших органів, яке, можливо, має аутоімунну основу. Цей процес відбувається частково внаслідок придушення супресорних механізмів та зміни просторових структур Аг гістосумісності. Ці Аг з часом починають набувати елементів чужорідності, запускаючи згубну для індивіда реакцію відторгнення.

Таким чином, імунокомпетентні клітини вилочкової залози виявляються контрольно-годинним механізмом, що регулює тривалість життя. Тому довгожителі є імунологічною елітою, у яких інволюція тимусу сповільнена.

До цього треба додати те, що у людей похилого віку відзначається зниження вмісту низькомолекулярних нуклеїнових кислот і підвищується активність нуклеаз. Дефіцит нуклеїнових кислот виявляється додатковим фактором посилення імунних розладів.

На жаль, поки що методи корекції вікових змін системи імунітету не розроблені. У експериментальних умовах вдалося уповільнити процеси старіння тварин за змісті їх у раціоні з обмеженою енергетичної цінністю чи їжі з достатньою кількістю калорій, але зі зниженим вмістом білка. Інший метод полягає у зниженні температури тіла, створенні умов для формування гіпоксії певної міри, як це буває при проживанні в умовах високогір'я. Третій шлях є застосування старими тимусних препаратів, які певною мірою компенсують згасаючу функцію вилочкової залози, збагачення раціону низькомолекулярними нуклеїновими кислотами та інші підходи.

Несумісність матері та плоду за багатьма антигенами - постійний атрибутвагітності, тому що плід для материнського організму є "аллотрансплантатом", що успадковує 50% своїх генів від батька.

Ізосерологічна несумісність крові матері та плода має кілька форм.

· Ізосерологічна несумісність крові матері та плода за системою резус (резус-конфлікт) – розвивається при вагітності резус-негативної жінки резус-позитивним плодом. Зумовлює 95% всіх випадків несумісності крові матері та плода, що мають клінічні прояви. Найчастіше перша вагітність у такому разі протікає без ускладнень, а резус-конфлікт виникає при вагітності даної жінки другим резус-позитивним плодом.
· Ізосерологічна несумісність крові матері та плода за системою АВ0. Найчастіше спостерігається у разі, якщо мати має 0(I) групу крові, а плід – A(II) (до 40% усіх випадків несумісності крові матері та плоду за АВ0). Гемолітична хвороба плода (руйнування еритроцитів (червоних клітин крові плода імунною системою матері)) розвивається лише у 2,5% випадків несумісності крові матері та плода за АВ0 та протікає у значно легшій формі, ніж при резус-конфлікті.
· Ізосерологічна несумісність крові матері та плода за іншими системами крові. Система Kell-cellano: конфлікт виникає, якщо вагітна жінка не має поверхні своїх еритроцитів (червоні клітини крові) білка Kell-1, а плід має. Більш як половина таких вагітностей ускладнюється особливою гемолітичною хворобою плода, тяжкість перебігу якої не пов'язана з рівнем антитіл (захисних білків) проти еритроцитів плода в крові матері. При невідповідності крові матері та плода за системою Kell не відбувається гемолізу (руйнування еритроцитів плода). Плід страждає від анемії (малокров'я), тому що імунна система матері у разі Kell-конфлікту пригнічує виробництво еритроцитів плода.

Можливі причини ізоімунізації:

· інфекційні захворювання під час вагітності (ГРЗ, грип)
· гестози, при яких відбувається порушення цілісності ворсин хоріону
· позаматкова вагітність
· Мимовільний аборт на термін вагітності більше 32 днів (46 днів після попередньої менструації)
· медичний аборт
· Нормальні пологи (народження резус-позитивної дитини резус-негативною матір'ю при груповій сумісності) - надходження в кровотік матері пуповинної крові
· Оперативне втручання під час пологів (ручне відділення плаценти)
· кесарів розтин
· Переливання резус-позитивної крові в минулому
· Внутрішньоутробна сенсибілізації (відома під назвою «бабусина теорія»), коли резус - негативна вагітна сенсибілізувалася при народженні резус-позитивними клітинами матері (становить 2% всіх випадків резус-сенсибілізації)
· Амніоцентез

При першій вагітності і відповідно першому проникненні чужорідного антигену організм вагітної починає синтезувати антитіла класу Ig M. Ці імуноглобуліни за своїми серологічними властивостями відносять до повних антитіл. Повні антитіла мають велику молекулярну масу і погано проникають через плаценту, тому відіграють другорядну роль розвитку патології у плода. Зазвичай, під час першої вагітності резус-конфлікт розвивається рідко, т.к. в переважній більшості випадків кількість еритроцитів плоду, що потрапляють в кров матері, невелика і недостатня для виникнення вторинної імунної відповіді. Частота допологової первинної ізоімунізації протягом першої резус-несумісної вагітності становить менше 1%.

Найбільш ймовірний час отримання первинного стимулу – післяпологовий період. Різні оперативні втручання (ручне відділення плаценти, кесарів розтин) значно збільшують можливість трансплацентарного переходу еритроцитів плода в кровотік матері та викликають сенсибілізацію організму. Імунізація до резус-фактору може наступити також після штучних абортів, особливо в пізні терміни, або мимовільних викиднів.

За повторних вагітностей ймовірність резус-конфлікту підвищується, т.к. в крові жінки знаходяться захисні антирезусні-антитіла (клітини пам'яті), що залишилися від колишньої вагітності, які при подальшому впливі антигенів, швидко запускають вторинну імунну відповідь з виробленням в організмі вагітної антитіл класу Ig G та Ig A. Це неповні (блокуючі та аглютинуючі) антитіла , здатні проникати через плаценту завдяки своєму малому розміру та викликати гемоліз еритроцитів плода

Для первинної імунної відповіді достатньо влучення 50-75 мл еритроцитів плода в кров матері, для вторинної - 0,1 мл

Несумісність матері та плода за системою АВ0 (Якщо мати має О(I) групу, а батько - А(II), В(III) або АВ(IV) пом'якшує перебіг вагітності при резус-конфлікті. Це пов'язано з тим, що при попаданні еритроцитів плода в кров матері вони швидко руйнуються материнськими анти-А і анти-В - антитілами, тому антирезусно-антитіла не встигають синтезуватися. -Сумісності.

Внаслідок несумісності організмів матері та плоду за еритроцитарними антигенами розвивається гемолітична хвороба плода та новонародженого (еритробластоз). Хвороба може бути обумовлена несумісністю плода та матері за резус-фактором або АВ0-антигенами.

резус конфлікт кров плід

Ідеальна косметика. Макіяж. Манікюр. Олії. Масаж. Фарбування

Гематологічні ускладнення

Імунологічний викидень

Пізній токсикоз вагітних

Хвороба недорозвинення (Runt disease)